Cấu trúc phân tử lớp I và lớp II của MHC rất giống nhau, sự khác nhau chủ yếu giữa chúng là rãnh kết hợp giữa phân tử lớp II và kháng nguyên rộng hơn so với phân tử lớp I, polypeptide ở rãnh phân tử lớp II dài hơn ở phân tử lớp I. do cấu trúc ba chiều rãnh kết hợp kháng nguyên trên phân tử MHC được quyết định bởi tính chất axitamin cấu thành rãnh, vì vậy, hình dạng rãnh kết hợp kháng nguyên trên phân tử MHC haplotype cũng sẽ khác nhau. Một polypeptide có thể kết hợp với phân tử MHC đặc hiệu hay không là do tính tương hỗ giữa chuỗi bên của nó rãnh kết hợp kháng nguyên của phân tử MHC. Polypeptide kháng nguyên thông qua axitamin đặc chủng cố định một vị trí kết hợp của phân tử MHC. Một số axit amin polypeptide chuỗi bên của nó có thể vươn ra rãnh, lại có thể kết hợp được với phân tử thụ thể tế bào TCR.
Phân tử MHC vừa có thể kết hợp với kháng nguyên của người hoặc polypeptide ngoại lai của hạt virus, cũng có thể kết hợp với phân tử của chính tế bào hoặc phân tử đi vào tế bào. Đối với các phân tử lớp I khác nhau, nhóm polypeptide mà nó có thể kết hợp cùng đều ở vị trí đặc biệt và có trình tự tương đối ổn định. Hai đầu rãnh kết hợp kháng nguyên ở phân tử lớp I đóng kín, còn mặt polypeptide mà nó kết hợp cùng lại là chuỗi thẳng gồm có 9 axit amin (không phải chuỗi xoắn α). Đầu N và đầu C của polypeptide đều nằm trong rãnh kết hợp kháng nguyên của phân tử lớp I.
Khác với phân tử lớp I MHC, hai đầu rãnh kết hợp kháng nguyên trên phân tử lớp II MHC không kín, phân tử polypeptide kết hợp với phân tử lớp II có thể vươn ra hai đầu rãnh.
So sánh sự khác nhau giữa MHC lớp I và MHC lớp II
Polypeptide có thể kết hợp với phân tử lớp I phần lớn là protein được tổng hợp trong tế bào, sau khi phân giải chúng được chuyển đến lưới nội chất. Thông thường, polypeptide sinh ra bằng việc xử lý kháng nguyên trong tế bào có kích thước vừa với rãnh kết hợp kháng nguyên của phân tử lớp I; ngược lại, polypeptide có thể kết hợp với phân tử lớp II là các protein được nuốt vào trong tế bào và tiến hành phân giải, kích thước polypeptide được sinh ra không giống nhau, sau khi kết hợp với phân tử lớp II MHC có thể sẽ tiếp tục bị cắt bỏ.
